首页 > 新闻动态 > 正文

2018年最新血友病研发管线有哪些?

查看:
文章来源:药明康德

血友病(Hemophilia)是一种遗传性出血性疾病。患者不能产生足够的凝血酶以保障有效凝血,从而导致肌肉和主要脏器的反复出血。

▲血友病患者的凝血功能异常(图片来源:123RF)

血友病主要有两种类型:A型血友病,由于凝血因子VIII不足而引起;B型血友病,由于凝血因子IX不足而引起。其他类型包括C型血友病,由于因子XI不足而引起。A型血友病的发病率大约是每5000-10000人中1人患病,而B型血友病大约每40000人中有1人患病。由于A/B型血友病都是X-染色体隐性遗传,因此患者主要是男性。C型血友病在男女两性中发病率相同,大部分发生在德系犹太人身上。

大约有43%的A型血友病患者属于严重类型,他们常常自发流血,并流入肌肉或关节。目前,对于这些患者的标准治疗方法是每周三次输注因子VIII的预防性治疗。预防性或“按需”的凝血因子输入可以暂时恢复凝血能力。但是,血友病患者有产生中和抗体或替代因子“抑制剂”的风险,该风险影响约三分之一的A型血友病患者和部分B型血友病患者,对于产生了替代因子抑制剂的患者,其因出血时间而住院的几率翻倍。这些患者群体急需一款新的疗法来改变现状。目前正在研究基因疗法,有望将严重血友病的严重程度减轻至轻度或中度水平。

本文盘点了2018年3月最新的血友病临床研发管线。我们统计了在ClinicalTrials.gov上注册的临床1期,2期和3期的血友病药物临床试验数据。纳入统计范围的包括正在招募、招募完成和已发布招募通知的试验,没有包括已经完成、终止、未知、撤回和暂停的试验。

血友病临床阶段新药管线盘点

截止2018年2月28日,血友病领域共有71项新药临床试验研究,临床后期研究占主导地位。其中包括:处于1期的有20项试验,包括10个小分子药和10个生物药;处于2期的有10项试验,包括5个小分子药和5个生物药;处于3期的有41项试验,包括22个小分子药和19个生物药(注:有些药物可能同时进行多个试验)。

血友病新药的临床试验研究集中在美国和亚洲。按照临床试验的研究机构所在地统计,前5位的国家或地区是:美国有50项试验,英国31项,西班牙28项,意大利27项,法国25项(注:可能有多中心临床试验)。

开展血友病新药临床试验研究数量最多的前5大公司/研究机构分别是:诺和诺德11项试验,Baxalta(Shire)7项试验,罗氏7项,拜耳6项,Octapharma 5项。

2018年度新增血友病新药临床试验

2018年,新增5项血友病的新药临床试验。1项1期试验招募6名受试者,1项2期试验招募12名受试者,3项3期试验平均招募71名受试者。

▲2018年新增的血友病新药临床研究

值得注意的是,2项的血友病基因疗法进入了3期临床,分别是BioMarin的valoctocogene roxaparvovec,以及Alnylam的RNAi疗法Fitusiran。拜耳的BAY1093884是一款针对组织因子通路抑制剂(TFPI)的完全人源化单克隆抗体,具有全新的药物作用机制,也进入了1期临床。其中一款因子VIIa在研新药具有预防性皮下注射给药的优势,目前正在2期临床。

下面是本年度新增的血友病临床试验和在研新药介绍。

新药名称:Valoctocogene Roxaparvovec

适应症:A型血友病

药物机理:基因疗法

研究机构:BioMarin Pharmaceutical

临床阶段:3期

BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一种使用AAV因子VIII载体的基因治疗产品。在动物模型中,它能将因子VIII的浓度恢复到与正常人类相当的水平。该药物曾获得FDA授予的突破性疗法认定,以及欧洲药品管理局(EMA)颁发的PRIME认定。

Roxaparvovec是AAV载体的基因疗法,它含有正确的基因来制造因子VIII,使患者自身的因子VIII功能恢复正常。

这是一项3期研究,评估基因疗法roxaparvovec用来治疗重度A型血友病患者,4E13 vg/kg剂量的安全性和有效性。这项研究的目的是:了解肝细胞是否能够在给药后使凝血因子Ⅷ功能正常;给药后患者注射多少凝血因子VIII浓缩液以及出血事件的影响;观察人体是否以及如何对研究药物产生反应——例如,肝细胞是否会发炎,或者身体是否会产生抗体(免疫系统能够保护自己免受细菌和病毒等物质的伤害)或新的因子VIII基因。

试验计划招募40名受试者,预期的研究开始日期是2018年3月14日,预计的主要完成日期是2022年12月1日。

新药名称:Fitusiran

适应症:A/B型血友病

药物机理:RNAi疗法

研究机构:Alnylam | Genzyme

临床阶段:3期

Fitusiran是Alnylam的主要产品之一,这是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi疗法,每月一次皮下注射给药,用于治疗A型和B型血友病。该方法旨在降低抗凝血酶水平,从而使体内有足够的凝血酶来止血并防止出血。在2017年的一项临床研究中,因为一名A型血友病患者在接受fitusiran治疗后死亡,fitusiran治疗血友病的临床试验曾一度被FDA叫停。2017年12月,美国FDA批准重启fitusiran针对血友病的临床研究,包括2期开放标签扩展研究和3期研究计划ATLAS。

本年度fitusiran新增了两项3期临床研究。ATLAS-INH研究招募对因子VIII或IX具有抗性的A/B型血友病患者,ATLAS-A/B招募对因子VIII或IX没有抗性的A/B型血友病患者。两项临床研究都将评估fitusiran治疗疗效和安全性,与常规药物治疗为对照的出血频率。ATLAS-INH试验计划招募54名受试者,预期的研究开始日期是2018年4月,预计的主要完成日期是2019年6月。ATLAS-A/B试验计划招募120名受试者,预期的研究开始日期是2018年4月,预计的主要完成日期是2019年11月。

新药名称:Marzeptacog Alfa

适应症:A/B型血友病

药物机理:因子VIIa

研究机构:Catalyst Biosciences

临床阶段:2期

Marzeptacog alfa(已激活)是一种有效的新一代因子VIIa,用于对血友病患者进行有效,长期的预防性抑制剂预防。它旨在将更高的凝血活性和更长的活性结合在出血部位,从而提高疗效。Marzeptacog alfa的潜力是有望用于皮下预防性治疗。美国FDA已经授予marzeptacog alfa孤儿药资格,用于治疗A型和B型血友病。

2018年新登记的皮下功效试验是一个开放标签,剂量递增研究,评估每日皮下注射Marzeptacog Alfa预防成人A型或B型血友病患者出血的疗效和安全性。主要的终点是减少年出血率,以每个人的历史年度出血率将作为对照,这项试验将在全球大约10个临床试验地点招收12名患有严重A或B型血友病的成年男性受试者,在入组前6个月期间有频繁出血事件的病史,根据个体的出血和治疗记录,通过静脉和皮下注射给药。预期的研究开始日期是2017年12月18日,预计的主要完成日期是2018年6月。

新药名称:BAY1093884

适应症:严重血友病

药物机理:组织因子通路抑制剂(TFPI)单抗

研究机构:Bayer

临床阶段:1期

BAY1093884是一款针对组织因子通路抑制剂(TFPI)的完全人源化单克隆抗体,可作为血友病患者使用或不使用抑制剂的旁路剂。它能恢复凝血酶的不足,形成稳定的血块,并有效地阻止体内出血。

这项研究的主要目的是评估BAY1093884治疗重度血友病患者的药代动力学,次要目标是药效学。试验计划招募6名受试者,预期的研究开始日期是2018年4月17日,预计的主要完成日期是2018年8月15日。

注:题图来源123RF

参考资料:

[1] ClinicalTrials.gov

[2] 公司官网

[3] 绿灯放行!血友病RNAi疗法重启临床试验

[4] 血友病基因疗法获美国FDA突破性疗法认定